尊龙凯时可增强营养饥饿疗法疗效！上海交大医学院：有前景的头颈鳞癌治疗策略|福尔摩

　　尽管靶向头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）等恶性肿瘤的营养饥饿疗法极具吸引力ღ★★★，但临床效果仍不尽人意福尔摩斯电影下载ღ★★★。了解葡萄糖缺乏的空间异质性有助于揭示调节癌症代谢的分子机制ღ★★★，并确定治疗靶点ღ★★★，从而改进营养饥饿疗法ღ★★★。

　　葡萄糖是细胞能量的主要来源ღ★★★，通过糖酵解ღ★★★、柠檬酸循环和氧化磷酸化生成三磷酸腺苷（ATP）ღ★★★。然而ღ★★★，在诸如头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）等恶性肿瘤中ღ★★★，由于癌细胞的快速增殖和代谢重编程ღ★★★，对葡萄糖的需求显著增加ღ★★★。为了靶向肿瘤细胞的这一特征尊龙凯时ღ★★★，研究人员开发了营养饥饿疗法ღ★★★，以减少向癌细胞供应葡萄糖和其他营养物质ღ★★★。例如尊龙凯时ღ★★★，酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼通过靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）ღ★★★、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）抑制肿瘤血管生成ღ★★★，并已在多种恶性肿瘤的临床治疗中得到应用ღ★★★。然而ღ★★★，营养饥饿疗法在头颈部鳞状细胞癌患者中的疗效仍不尽人意ღ★★★。因此ღ★★★，有必要进一步探索调节肿瘤扩散和治疗耐药的分子机制ღ★★★，以开发有效的癌症治疗方法ღ★★★。

　　癌细胞可通过多种机制逃避营养饥饿疗法所引发的氧化应激ღ★★★，从而产生耐药性ღ★★★。例如ღ★★★，癌细胞能够自我分泌细胞因子以减轻氧化应激ღ★★★。氧化应激在癌症代谢中起着关键作用尊龙凯时ღ★★★，尤其是在葡萄糖缺乏等营养匮乏的情况下ღ★★★。由于代谢重编程和氧化还原平衡失调ღ★★★，癌细胞通常面临活性氧（ROS）水平升高的问题ღ★★★。为了生存ღ★★★，它们会激活抗氧化机制ღ★★★，比如上调谷胱甘肽合成或依靠肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）提供抗氧化支持ღ★★★。这种适应性响应不仅促进细胞存活福尔摩斯电影下载ღ★★★，还导致治疗耐药性ღ★★★，使氧化应激成为克服癌症治疗难题的关键靶点ღ★★★。TAMs 还能分泌一些抗氧化剂来保护肿瘤细胞免受过度氧化应激损伤ღ★★★。头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）组织内葡萄糖的分布和利用表现出显著的空间异质性ღ★★★。空间转录组分析为分析基因表达差异提供了一种有效的技术手段ღ★★★；然而ღ★★★，目前尚缺乏识别肿瘤内糖缺乏区域的方法ღ★★★。

　　CCK-8检测法是一种用于测定细胞活力的比色法ღ★★★。为了验证在葡萄糖缺乏条件下ღ★★★，IL-8 是否通过调节巨噬细胞功能来提高癌细胞活力ღ★★★，研究人员将癌细胞培养在经 IL-8ღ★★★、Cxcl15 或对照处理的巨噬细胞条件培养基中ღ★★★，并进行 CCK-8 实验以检测癌细胞的活性ღ★★★。研究人员使用 BMDMsღ★★★、RAW264.7和 THP-1来探究巨噬细胞和单核细胞的反应ღ★★★。与对照组相比福尔摩斯电影下载ღ★★★，经 IL-8 或 Cxcl15 蛋白刺激的巨噬细胞上清液在葡萄糖缺乏条件下显著提高了癌细胞的活力ღ★★★。此外福尔摩斯电影下载ღ★★★，经 Cxcl15 蛋白刺激的巨噬细胞上清液显著降低了癌细胞中的活性氧（ROS）生成ღ★★★。这些数据表明ღ★★★，在小鼠模型中使用白细胞介素 - 8 或其替代品 Cxcl15 可通过调节巨噬细胞功能来提高癌细胞对葡萄糖缺乏的耐受性ღ★★★。

　　为了确定哪些巨噬细胞来源的细胞因子能提高癌细胞对葡萄糖缺乏的耐受性ღ★★★，研究人员对经 Cxcl15 处理的骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）进行了 RNA-seq 数据的高通量测序ღ★★★。通过综合分析ღ★★★，研究人员获得了 7 种候选细胞因子ღ★★★。Clu 是唯一被报道在极端条件下作为关键细胞因子负向调节肿瘤细胞凋亡的因素ღ★★★。Clu 是一种参与多种细胞过程的蛋白质ღ★★★，包括细胞凋亡ღ★★★、细胞存活和应激反应尊龙凯时ღ★★★。空间转录组分析表明ღ★★★，CLU mRNA 水平与来自 TCGA 数据库的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）样本中的巨噬细胞分布显著相关ღ★★★，这一发现也得到了生物分析和共定位分析的支持ღ★★★。此外ღ★★★，研究人员还对来自 TCGA 数据库的 HNSCC 样本中 CLU 表达与氧化应激特征进行了相关性分析ღ★★★。数据表明ღ★★★，IL-8 促进巨噬细胞中 CLU 的表达ღ★★★。

　　随后ღ★★★，为了确定 IL-8 或 Cxcl15 蛋白能否刺激巨噬细胞中 CLU 的表达ღ★★★，研究人员将人 THP-1 细胞与 IL-8 共同孵育尊龙凯时ღ★★★，而将小鼠 RAW264.7 细胞和骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）用 Cxcl15 处理 24 小时ღ★★★。通过 qPCR 检测发现ღ★★★，与载体处理相比尊龙凯时ღ★★★，IL-8 或 Cxcl15 处理显著诱导了人 CLU mRNA 或小鼠 Clu mRNA 的表达ღ★★★。IL-8 和 Cxcl15 处理还显著提高了 THP-1ღ★★★、RAW264.7 细胞和 BMDMs 中 CLU 和 Clu 蛋白的水平ღ★★★，如 ELISA 所示ღ★★★，这表明 IL-8 可增加 CLU mRNA 和蛋白的表达ღ★★★。这些数据表明ღ★★★，IL-8 或其替代物 Cxcl15 促进巨噬细胞中 CLU 的表达ღ★★★，从而在葡萄糖缺乏条件下帮助癌细胞抵御氧化应激ღ★★★。另外福尔摩斯电影下载ღ★★★，数据还表明ღ★★★，CXCL8 信号通路阻断通过调节肿瘤相关巨噬细胞（TAM）增强了营养饥饿疗法的抗肿瘤效果ღ★★★。

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